Un traitement de la maladie de Huntington et des maladies amyloïdes a été mis en place

résumé: Les chercheurs ont déterminé la structure du noyau, qui est la première étape de la formation de l’amyloïde associée aux maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington.

L’étude suggère une manière radicale de traiter ces maladies – en arrêtant l’étape initiale de formation de l’amyloïde. Ils ont découvert que le noyau se forme au sein d’une seule molécule de protéine et que l’inhibition de cette formation peut stopper la progression de la maladie.

Cette approche pourrait changer les approches de traitement pour des dizaines de maladies liées à l’amyloïde.

Faits marquants:

1. La formation d’amyloïde pathogène est initiée par une structure appelée nucléole, qui est contenue dans une seule molécule de protéine.
2. L’étude a utilisé une nouvelle méthode, Distributed Amphifluoric Förster Resonance Energy Transfer (DAmFRET), pour surveiller l’auto-assemblage des protéines dans les cellules.
3. Le nombre critique de répétitions de glutamine (Qs) dans la séquence protéique pour la formation de nucléosomes a été déterminé à 36, fournissant une cible précise pour une intervention thérapeutique.

source: Institut Stowers pour la recherche médicale

Des maladies neurodégénératives dévastatrices comme la maladie de Huntington, la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson sont toutes liées à des dépôts d’une protéine dans le cerveau, connue sous le nom d’amyloïde.

Malgré des investissements considérables dans la recherche sur la cause et la toxicité de l’amyloïde, le déchiffrement de la première étape de la formation ainsi que des traitements efficaces est resté insaisissable.

Pour la première fois, des scientifiques du Stures Institute for Medical Research ont découvert la structure de la première étape de la formation de l’amyloïde, appelée nucléole, de la maladie de Huntington.

L’étude a été publiée dans eVie Le 13 juin 2023, du laboratoire du co-chercheur Randall Halfman, Ph.D., il propose une nouvelle méthode radicale pour traiter non seulement la maladie de Huntington, mais potentiellement des dizaines d’autres maladies liées à l’amyloïde, empêchant l’étape initiale de détermination du taux de se produire.

« C’est la première fois que quelqu’un a déterminé expérimentalement la structure du noyau amyloïde, même si la plupart des principales maladies neurodégénératives sont liées à l’amyloïde », a déclaré Halfman.

« L’un des grands mystères de la maladie de Huntington, de la maladie d’Alzheimer et de la sclérose latérale amyotrophique est la raison pour laquelle l’amyloïde coexiste, mais l’amyloïde elle-même n’est pas la cause principale. »

Initialement co-auteurs Tej Kandola, Ph.D. , et Shriram Venkatesan, PhD, en déterminant la structure du noyau amyloïde de la huntingtine, la protéine responsable de la maladie de Huntington, et en découvrant que le noyau se forme au sein d’une seule molécule de protéine.

Les protéines sont les travailleurs de l’usine de la cellule qui sont créées à partir de séquences uniques de 20 acides aminés et sont leurs éléments constitutifs. Certaines protéines contiennent des répétitions de l’un de ces acides aminés – la glutamine (en abrégé Q).

La maladie de Huntington et huit autres maladies, collectivement appelées « maladies PolyQ », surviennent lorsque certaines protéines se répètent trop longtemps. D’une manière ou d’une autre, cela amène les protéines à se replier dans une structure spécifique qui déclenche une réaction en chaîne qui tue la cellule.

« Depuis trois décennies, nous savons que la maladie de Huntington et les maladies mortelles associées surviennent lorsque les protéines ont plus de 36 qs d’affilée, provoquant la formation de chaînes de protéines dans le cerveau, mais nous ne savions pas pourquoi », a déclaré Halfman. .

« Maintenant, nous avons découvert à quoi ressemble le premier maillon de la chaîne, et ce faisant, nous avons découvert une nouvelle façon de l’arrêter. »

« Je suis franchement étonné qu’un tel modèle physique intuitif de nucléation ait émergé malgré la complexité intrinsèque de l’environnement cellulaire », a déclaré le professeur Jeremy Schmidt de l’Université d’État du Kansas.

« Je suis vraiment enthousiasmé par l’intuition et les hypothèses vérifiables que ce travail inspire. »

Un saut quantique et une méthode thérapeutique possible

Ces nouvelles découvertes ont le potentiel d’être un changement de paradigme dans la façon dont nous percevons l’amyloïde. Les résultats de cette recherche indiquent que les premières étapes engagées de la formation de l’amyloïde, immédiatement après la formation du noyau, sont à l’origine de la mort des neurones.

En plus de révéler la structure primaire qui initie la formation d’amyloïde polyQ, les chercheurs ont découvert qu’elle ne se forme que dans des molécules isolées de la protéine. Les protéines agglutinées dans les cellules ont complètement arrêté la formation d’amyloïde. Il s’agit d’une nouvelle modalité de traitement que l’équipe prévoit d’explorer davantage chez la souris et les organoïdes cérébraux.

nouvelle technologie

Une technique récemment développée par le laboratoire de Halfmann, Distributed Amphifluoric Förster Resonance Energy Transfer (DAmFRET), montre comment une protéine s’auto-assemble en cellules individuelles. Cette méthode s’est avérée essentielle pour surveiller l’événement de nucléation limitant la vitesse de l’amyloïde.

« L’une des principales innovations a été de réduire le volume de réaction au point où nous pouvions assister au hasard ou au hasard, puis d’ajuster la séquence pour voir ce qui régit cela », a déclaré Halfman.

La conception et le test de modèles spécifiques de Q ont permis à l’équipe de déduire la structure minimale que l’amyloïde peut former – un faisceau de quatre filaments chacun avec trois Q à des endroits spécifiques. Ce minuscule cristal à l’intérieur d’une seule molécule de protéine est la première étape d’une réaction en chaîne qui aboutit à la maladie.

« Les travaux antérieurs sur les tubes à essai prennent en charge les noyaux uniques, mais ce modèle a été controversé », a déclaré Halfman. « Nous avons maintenant des preuves solides que 36 Qs est le nombre critique pour que la nucléation se produise dans des molécules de protéines uniques, et en outre, que c’est ainsi que cela se produit dans les cellules vivantes. »

Essentiellement, ce travail fournit un modèle moléculaire pour examiner la structure de tout noyau amyloïde. De plus, la relation entre le vieillissement et l’amyloïde suggère que cette méthode pourrait éventuellement révéler les mécanismes moléculaires qui causent le vieillissement. Une approche préventive pour éliminer ou au moins retarder la nucléation offre de l’espoir aux personnes atteintes de protéines PolyQ pathologiques.

« Le modèle émergent est que tout vient d’un seul événement, un changement spontané de la forme de la protéine », a déclaré Halfman. Cet événement déclenche la réaction en chaîne amyloïde qui tue les cellules et peut fournir des informations cruciales comment L’amyloïde provoque des maladies.

Parmi les autres auteurs figurent Jiahui Zhang, Ph.D., Brooklyn Lierbacken, Alex von Schulze, Ph.D., Gillian F. Blank, Jianzheng Wu, Ph.D., Jay Unruh, Ph.D., Paula Berry, Jeffrey Lange, Ph.D., Andrew Boxes, Malcolm Cook et Celeste Sagye, Ph.D.

Financement: Ce travail a été financé par l’Institut national des sciences médicales générales des Instituts nationaux de la santé (NIH) (Prix : R01GM130927) et avec le soutien institutionnel du Stowers Institute for Medical Research. Le contenu relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles des National Institutes of Health.

À propos de l’actualité de la recherche sur la maladie de Huntington

auteur: Joe Chiodo
source: Institut Stowers pour la recherche médicale
communication: Joe Chiodo – Institut de recherche médicale Stowers
imageImage reproduite avec l’aimable autorisation de Neuroscience News

Recherche originale : libre accès.
« L’accumulation pathologique de polyglutamine commence par un cristal de polymère autotoxiqueÉcrit par Tej Kandola et al. eVie

un résumé

L’accumulation pathologique de polyglutamine commence par un cristal de polymère autotoxique

Un objectif à long terme de la recherche sur l’amyloïde a été de caractériser la base structurelle de cet événement de nucléation limitant la vitesse. Cependant, la nature éphémère de la nucléation a rendu cet objectif inaccessible avec les approches actuelles de biochimie, de biologie structurale et de calcul.

Ici, nous avons abordé cette limitation de la polyglutamine (polyQ), une séquence polypeptidique qui provoque la maladie de Huntington et d’autres maladies neurodégénératives liées à l’amyloïde lorsque sa longueur dépasse un seuil caractéristique.

Pour identifier les caractéristiques essentielles de la nucléase amyloïde polyQ, nous avons utilisé un rapporteur d’auto-association intracellulaire directe pour déterminer les fréquences de nucléation en fonction de la concentration, des modèles correspondants et des permutations de la séquence logique polyQ.

Nous avons constaté que la nucléation polyQ pathologiquement étendue comprend des segments de trois résidus de glutamine (Q) à tous les autres locus. Nous avons montré à l’aide de simulations moléculaires que ce motif encode un nuage cosmique à quatre brins avec des chaînes latérales Q qui se chevauchent.

Une fois formé, Cloud a empoisonné sa croissance en engageant des polypeptides naïfs sur des faces orthogonales, d’une manière caractéristique des cristaux polymères à noyaux intramoléculaires. Nous montrons en outre que l’oligomérisation médiée par polyQ inhibe la nucléation amyloïde.

En révélant la nature physique de l’événement limitant le taux d’agrégation polyQ dans les cellules, nos découvertes élucident l’étiologie moléculaire de la pathologie polyQ.