Gène associé au dysfonctionnement mitochondrial dans l'obésité

résumé: Les chercheurs ont fait des progrès significatifs dans la compréhension de l’impact de l’obésité sur les mitochondries, comme le détaille une étude récente.

Ils ont découvert qu'un régime riche en graisses provoque la fragmentation des mitochondries des cellules adipeuses des souris en unités plus petites et moins efficaces, un processus contrôlé par un seul gène. En supprimant ce gène, les souris ont été protégées de la prise de poids malgré le même régime alimentaire riche en graisses.

Cette étude fournit de nouvelles informations sur les déséquilibres métaboliques liés à l’obésité, ouvrant la voie à de potentielles thérapies ciblées.

Faits marquants:

1. L’étude a révélé qu’un régime riche en graisses entraîne la dégradation des mitochondries dans les cellules adipeuses, réduisant ainsi leur capacité à brûler les graisses.
2. Un gène, lié à RaIA, s’est avéré responsable de la fragmentation mitochondriale et des perturbations métaboliques liées à l’obésité.
3. En supprimant ce gène, les chercheurs ont réussi à protéger les souris de l’obésité causée par un régime riche en graisses, suggérant ainsi une nouvelle cible thérapeutique pour traiter l’obésité chez l’homme.

source: Université de Californie à San Diego

Le nombre de personnes obèses a presque triplé depuis 1975, créant une épidémie mondiale. Bien que des facteurs liés au mode de vie, tels que l’alimentation et l’exercice physique, jouent un rôle dans le développement et la progression de l’obésité, les scientifiques ont découvert que l’obésité est également associée à des anomalies métaboliques intrinsèques.

Aujourd'hui, des chercheurs de l'École de médecine de l'UC San Diego ont jeté un nouvel éclairage sur la façon dont l'obésité affecte nos mitochondries, les structures importantes productrices d'énergie dans nos cellules.

Dans une étude publiée le 29 janvier 2023 dans Métabolisme normalLes chercheurs ont découvert que lorsque les souris recevaient un régime riche en graisses, les mitochondries à l’intérieur de leurs cellules adipeuses se divisaient en mitochondries plus petites ayant une capacité réduite à brûler les graisses. De plus, ils ont découvert que ce processus est contrôlé par un seul gène. En supprimant ce gène des souris, ils ont pu les protéger contre la prise de poids excessive, même lorsqu'elles suivaient le même régime riche en graisses que les autres souris.

« L'excès de calories dû à une alimentation excessive peut entraîner une prise de poids et également déclencher une cascade de processus métaboliques qui réduisent la combustion d'énergie », a déclaré Alan Salthill, MD, professeur au département de médecine de la faculté de médecine de l'UC San Diego. pire. » « Le gène que nous avons identifié joue un rôle important dans ce passage du poids santé à l’obésité. »

L'obésité, qui touche plus de 40 % des adultes aux États-Unis, survient lorsque le corps accumule trop de graisse, stockée principalement dans le tissu adipeux. Le tissu adipeux offre généralement des avantages mécaniques importants en amortissant les organes vitaux et en fournissant une isolation. Il a également des fonctions métaboliques importantes, telles que la libération d’hormones et d’autres molécules de signalisation cellulaire qui incitent d’autres tissus à brûler ou à stocker de l’énergie.

Dans le cas d'un déséquilibre calorique tel que l'obésité, la capacité des cellules adipeuses à brûler de l'énergie commence à faiblir, ce qui est l'une des raisons pour lesquelles il est difficile pour les personnes obèses de perdre du poids. La façon dont ces anomalies métaboliques commencent est l’un des plus grands mystères entourant l’obésité.

Pour répondre à cette question, les chercheurs ont nourri des souris avec un régime riche en graisses et ont mesuré l'effet de ce régime sur les mitochondries des cellules graisseuses, les structures à l'intérieur des cellules qui aident à brûler les graisses. Ils ont découvert un phénomène inhabituel. Après avoir suivi un régime riche en graisses, les mitochondries de certaines parties du tissu adipeux des souris ont subi une fragmentation, se divisant en de nombreuses mitochondries plus petites et inefficaces qui brûlaient moins de graisse.

En plus de découvrir cet effet métabolique, ils ont également découvert qu’il est dû à l’activité d’une seule molécule appelée RaIA. RaIA a de nombreuses fonctions, notamment celle d’aider à décomposer les mitochondries en cas de dysfonctionnement. De nouvelles recherches suggèrent que lorsque cette molécule est hyperactive, elle interfère avec le fonctionnement normal des mitochondries, entraînant des problèmes métaboliques associés à l'obésité.

« Essentiellement, l'activation chronique de RaIA semble jouer un rôle crucial dans la limitation de la dépense énergétique dans le tissu adipeux obèse », a déclaré Saltiel. « En comprenant ce mécanisme, nous nous rapprochons du développement de thérapies ciblées capables de lutter contre la prise de poids et les déséquilibres métaboliques associés en augmentant la combustion des graisses. »

En supprimant le gène associé à RaIA, les chercheurs ont pu protéger les souris de la prise de poids induite par l'alimentation. En approfondissant la biochimie, les chercheurs ont découvert que certaines des protéines affectées par RaIA chez la souris ressemblent à des protéines humaines associées à l'obésité et à la résistance à l'insuline, ce qui suggère que des mécanismes similaires pourraient conduire à l'obésité humaine.

« La comparaison directe entre la biologie fondamentale que nous avons découverte et les résultats cliniques réels souligne l'importance des résultats pour les humains et suggère que nous pourrions être en mesure d'aider à traiter ou à prévenir l'obésité en ciblant la voie RaIA avec de nouvelles thérapies », a déclaré Saltiel. .

« Nous commençons seulement à comprendre le métabolisme complexe de cette maladie, mais les possibilités futures sont passionnantes. »

Les co-auteurs de l'étude comprennent : Wenmin Xia, Preethi Virajandham, Yu Cao Yayun Xu, Tory Ryan, Jiaxin Qian, Ying Jones, Zhao Weihong, Zichen Wang, Hiroyuki Hakozaki et Johannes Schoenberg de l'Université de Californie à San Diego, et Peng Zhao de l'Université de Californie. . du Texas Health Science Center, Hui Gao et Mikael Ryden du Karolinska Institutet, Christopher Liddell, Ruth Yu, Michael Downes, Ronald Evans et Jianfeng Huang du Salk Institute for Biological Studies, Martin Wabich du Ulm University Medical Center et Shannon Reilly au Collège médical Weill. De l'Université Cornell.

Financement : Cette étude a été financée en partie par les National Institutes of Health (subventions P30DK063491, R01DK122804, R01DK124496, R01DK125820 et R01DK128796).

À propos de l’actualité de la recherche sur la génétique et l’obésité

auteur: Miles Martin
source: Université de Californie à San Diego
communication: Miles Martin – Université de Californie à San Diego
image: Image créditée à Neuroscience News

Recherche originale : Accès libre.
« L'obésité provoque une fragmentation mitochondriale et un dysfonctionnement des adipocytes blancs dus à l'activation de RalA« Par Alan Salthill et coll. Métabolisme normal

un résumé

L'obésité provoque une fragmentation mitochondriale et un dysfonctionnement des adipocytes blancs dus à l'activation de RalA

Le dysfonctionnement mitochondrial est une caractéristique de l’obésité humaine et des rongeurs, de la résistance à l’insuline et de la stéatose hépatique. Nous montrons ici qu'un régime alimentaire riche en graisses (HFD) provoque une fragmentation des mitochondries dans les adipocytes blancs inguinaux de souris mâles, entraînant une diminution de la capacité oxydative grâce à un processus dépendant de la petite GTPase RalA.

L'expression et l'activité de RalA sont augmentées dans les adipocytes blancs après HFD. La suppression ciblée de RalA dans les adipocytes blancs empêche la fragmentation mitochondriale et réduit la prise de poids induite par HFD en augmentant l'oxydation des acides gras.

Mécaniquement, RalA augmente la fission dans les adipocytes en inversant la phosphorylation inhibitrice Ser637 de la protéine de fission Drp1, conduisant à une fragmentation mitochondriale supplémentaire. Expression dans le tissu adipeux de l'homologue humain de Drp1, DNM1LIl est positivement associé à l’obésité et à la résistance à l’insuline.

Ainsi, l’activation chronique de RalA joue un rôle clé dans la suppression de la dépense énergétique dans le tissu adipeux obèse en déplaçant l’équilibre de la dynamique mitochondriale vers une fission excessive, ce qui contribue à la prise de poids et au dysfonctionnement métabolique.