Des scientifiques de Stanford identifient l’empreinte génétique du vieillissement cérébral

Des recherches récentes sur des souris révèlent qu’à mesure que les animaux vieillissent, les changements les plus importants se produisent dans la substance blanche, le tissu responsable de la transmission des messages dans tout le cerveau.

Beaucoup d’entre nous, à l’âge mûr, remarquent un déclin de la mémoire et des capacités cognitives. Cependant, les changements moléculaires exacts dans le cerveau qui en sont responsables ne sont pas entièrement compris par les scientifiques.

Cependant, une étude récente sur des souris a révélé que les changements les plus significatifs ont tendance à se produire dans la substance blanche du cerveau, un type de tissu du système nerveux qui fait partie intégrante de la transmission des signaux à travers le cerveau. L’étude a également examiné deux traitements – la restriction calorique et les injections plasma Chez les jeunes souris – affectant certaines zones du cerveau, le plasma semble ralentir le déclin lié à l’âge.

Les résultats donnent un aperçu du déclin cognitif du vieillissement normal, ainsi que de la manière dont le vieillissement contribue aux conditions neurodégénératives telles que La maladie d’Alzheimer Maladie de Parkinson et sclérose en plaques.

Dans de nombreuses maladies neurodégénératives, certaines zones du cerveau sont plus susceptibles d’être endommagées, mais les scientifiques ne savent pas exactement pourquoi.

« J’ai vu cette étude comme un moyen d’expliquer cette faiblesse régionale quelque peu énigmatique », a déclaré Tony Weiss-Coray, PhD, professeur de neurosciences et de neurosciences qui a dirigé l’étude qui a examiné l’expression des gènes dans différentes régions du cerveau de la souris. à mesure que vous mûrissez.

Wyss-Coray, professeur DH Chen II de médecine de Stanford et directeur de la Phil and Penny Knight Brain Plasticity Initiative au Wu Tsai Neuroscience Institute de Stanford, est l’auteur principal d’un article décrivant la recherche. Oliver Hahn, ancien boursier postdoctoral au laboratoire Wyss-Coray et maintenant chercheur principal à Calico Life Sciences, est l’auteur principal de l’article. L’article a été récemment publié dans la revue cellule.

Différents gènes se trouvent dans différentes régions

L’équipe de recherche a prélevé des échantillons dans 15 régions de chaque hémisphère du cerveau de 59 souris femelles et mâles âgées de 3 à 27 mois. Ils ont identifié et classé les principaux gènes exprimés par les cellules dans chaque région du cerveau. Ils ont identifié 82 gènes que l’on trouve fréquemment et dont la concentration varie dans 10 régions ou plus.

L’équipe a utilisé ces gènes pour développer un score de vieillissement commun, évaluant comment l’activité des gènes dans différentes régions du cerveau change avec l’âge.

Les chercheurs ont découvert que la substance blanche, située profondément dans le cerveau et contenant des fibres nerveuses protégées par la myéline blanche, présentait les changements les plus précoces et les plus prononcés dans l’expression des gènes chez les souris âgées de 12 et 18 mois. Selon Wyss-Coray, ces rats sont à peu près aussi vieux, en années de rat, qu’une personne dans la cinquantaine.

« Nous ne pouvons pas dire avec certitude comment l’expression des gènes dans la substance blanche affecte la mémoire et la cognition. Cela nécessitera davantage de manipulations génétiques et de travaux de neurobiologie », a déclaré Weiss-Coray. « Mais nous savons que la substance blanche est le câblage qui relie différentes régions du cerveau. ensemble. »

Des travaux antérieurs ont montré que le vieillissement perturbe le schéma d’expression stable des gènes dans le cerveau, en activant les gènes qui régulent l’inflammation et la réponse immunitaire et en désactivant les gènes responsables de la synthèse des protéines et du collagène. L’inflammation et la réponse immunitaire affectent l’intégrité de la gaine de myéline, qui est la couche isolante autour des nerfs responsables de la transmission des signaux à travers le cerveau.

« La substance blanche a été un domaine quelque peu négligé dans la recherche sur le vieillissement, qui se concentre généralement sur les régions denses en neurones telles que le cortex ou l’hippocampe », a déclaré Hahn. « Le fait que la matière blanche apparaisse dans nos données comme une région particulièrement sensible au vieillissement ouvre des hypothèses nouvelles et intéressantes. »

Tests d’intervention

Les interventions visant à ralentir la mutation génétique qui entraîne la détérioration de régions spécifiques du cerveau pourraient être utiles pour traiter les maladies neurodégénératives ainsi que la détérioration générale associée au vieillissement.

Au cours de l’étude, l’équipe a exploré deux interventions – la restriction calorique et les injections de plasma de jeunes souris – pour évaluer si elles protégeaient contre les changements spécifiques à la région dans l’expression des gènes. Chaque intervention a commencé lorsque les souris avaient 19 mois et a duré quatre semaines.

Les chercheurs ont découvert que l’intervention alimentaire déclenchait l’activation de gènes associés aux rythmes circadiens, tandis que l’intervention plasmatique activait des gènes impliqués dans la différenciation des cellules souches et la maturation neuronale, ce qui entraînait une inversion sélective de l’expression des gènes liés à l’âge.

« Les interventions semblent fonctionner sur des zones très différentes du cerveau et [induce] « Des effets étonnamment différents », a déclaré Hahn. « Cela suggère qu’il existe plusieurs régions et voies dans le cerveau qui ont le potentiel d’améliorer les performances cognitives chez les personnes âgées. »

L’équipe a également examiné les changements liés à l’âge dans les gènes associés à trois maladies neurodégénératives – la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclérose en plaques – qui affectent généralement des zones spécifiques du cerveau. La distribution de l’expression de chaque gène a changé chez les animaux plus âgés et s’est produite dans des régions du cerveau qui ne sont généralement pas associées à un cas spécifique de neurodégénérescence. Cette découverte pourrait donner un aperçu du grand nombre de patients atteints de maladies neurodégénératives sans lien génétique établi.

L’étude pourrait également offrir de nouvelles opportunités d’explorer des thérapies et des interventions utilisant des données d’expression génique pour se concentrer sur les populations cellulaires sujettes au vieillissement. De futures études pourraient explorer comment l’expression des gènes conduit à des changements fonctionnels dans l’activité et la structure neuronales. Wyss-Coray et ses collègues de la Knight for Brain Resilience Initiative visent à étendre ce travail en construisant des atlas génétiques similaires du vieillissement dans le cerveau humain.

« Les changements génétiques individuels observés chez la souris peuvent ne pas se traduire directement chez l’homme », a déclaré Wyss-Coray. « Mais nous pensons que la vulnérabilité de la substance blanche au vieillissement pourrait aussi bien. »

Référence : « L’atlas du cerveau de la souris vieillissante révèle que la matière blanche est un foyer faible » par Oliver Hahn, Olden J. Foltz, Mikaya Atkins, Blaine Kedir, Patricia Moran-Losada, Ian H. Goldner, Kristi Monson, Fabian Kern, Robert Palovics, Nanan Lu, Hui Zhang, Ashent Kohr, Jacob Hull, John R Huguenard, Sébastien Groenke, Benoit Lehallier, Linda Partridge, Andreas Keller et Tony Wyss-Coray 16 août 2023, disponible ici. cellule.
DOI : 10.1016/j.cell.2023.07.027

chercheurs en L’Université de New York Langone Health, l’Université de la Sarre, le Centre Helmholtz pour la recherche sur les infections, l’Institut Max Planck pour la biologie du vieillissement, Alkahest et l’University College London ont contribué à l’étude.

Cette étude a reçu un financement de la Phil and Penny Knight Brain Plasticity Initiative, du Conseil européen de la recherche, de la Max Planck Society, de la Fondation Schaller-Nikolich, de l’Institut Wu Tsai des neurosciences et de la Fondation Bertarelli, de la Fondation Simons, de l’Alzheimer’s Cure Fund, et l’Institut national sur le vieillissement. Voie Lactée Research Foundation, l’initiative Allen de l’American Heart Association sur la santé cérébrale et les troubles cognitifs et la Fondation Michael J. Fox pour la recherche sur la maladie de Parkinson.