Briser les règles : découvrir une voie moléculaire importante pour contrôler le vieillissement

Les recherches sur les espèces d'ascaris C. elegans ont montré que des perturbations dans le transfert d'ARN entre les cellules à travers différents tissus peuvent entraîner une durée de vie raccourcie.

Les cellules de différents tissus interagissent en partageant ARN Molécules. Une étude menée par des scientifiques de l'Université d'État de Campinas (UNICAMP) au Brésil, sur des vers ronds Classer Caenorhabditis elegans a découvert que des perturbations dans cette méthode de communication peuvent conduire à une durée de vie réduite de l'organisme. L'étude a été récemment publiée dans la revue Le gène. Les résultats contribuent à une meilleure compréhension du processus de vieillissement et des maladies associées.

« Des recherches antérieures ont montré que certains types d'ARN peuvent être transférés de cellule à cellule, par le biais d'une communication entre tissus, comme celle qui se produit avec les protéines et les métabolites, par exemple. Il s'agit d'un mécanisme de signalisation entre organes ou cellules voisines. Il fait partie [of the physiopathology] a déclaré Marcelo Mori, auteur correspondant de l'article et professeur à l'Institut de biologie (IB-UNICAMP). « Ce qui n'était pas clair et que nous avons maintenant réussi à prouver, c'est que des changements dans le schéma de cette « conversation » entre les molécules d'ARN peuvent influencer le vieillissement. »

L'étude a été menée au Centre de recherche sur l'obésité et les comorbidités (OCRC) de l'UNICAMP, l'un des centres de recherche, d'innovation et de diffusion (RIDC) financés par la FAPESP. Il a également été financé par un projet dont Mori est le chercheur principal.

« Ce mécanisme de communication doit être bien ajusté pour donner à l'organisme une durée de vie appropriée. Dans l'étude, nous avons constaté que si un tissu augmente sa capacité à absorber certains types d'ARN du milieu extracellulaire, il finit par « Cela affecte la durée de vie du organisme. »

Il a ajouté que les chercheurs ont prouvé que la diminution de la durée de vie est due non seulement à l'interruption de la communication basée sur l'ARN entre les tissus d'un même organisme, mais également à une capacité accrue à absorber l'ARN de l'environnement – les bactéries présentes dans les micro-organismes, par exemple. Comme ils l'expliquent dans l'article, « Nos données soutiennent l'idée que la signalisation systémique de l'ARN doit être étroitement régulée et que le déséquilibre de ce processus conduit à une réduction de la durée de vie. Nous avons appelé ce phénomène une dérégulation systémique de l'ARN intracellulaire/extracellulaire.  » Cell (InExS ).”

enfreindre les règles

Murray a expliqué que la décision d'étudier le mécanisme de transfert de l'ARN entre les cellules a été inspirée par la découverte de l'interférence de l'ARN, pour laquelle les scientifiques américains Andrew Fire et Craig Mello ont remporté le prix Nobel de physiologie et de médecine en 2006. Ils ont injecté l'acide double brin ARN C. elegans Pour « faire taire » les gènes avec une grande précision. « Ils ont découvert que le mécanisme de silençage affectait les gènes d'autres tissus ainsi que les tissus en question, et qu'il était transmis aux générations suivantes », a-t-il déclaré.

La découverte de l'interférence ARN a clarifié les mécanismes à l'origine du transfert d'ARN entre les cellules d'un organisme et entre l'organisme et l'environnement. Il attribuait également une doctrine centrale à la biologie moléculaire. Jusqu’alors, on pensait que les informations contenues dans le code génétique provenaient uniquement de… ADN Vers l'ARN, et de là vers les protéines, mais les travaux de Fire et Craig ont révélé que l'ARN double brin pouvait bloquer ce flux. L'ARN messager est détruit par l'interférence de l'ARN, qui fait taire des gènes spécifiques sans modifier la séquence d'ADN, ce qui montre que l'ARN peut également remplir une fonction régulatrice dans le génome. Bien que le génome humain contienne environ 30 000 gènes, seuls quelques-uns sont utilisés dans chaque cellule pour synthétiser des protéines. Une grande partie d’entre eux jouent un rôle régulateur, affectant l’expression d’autres gènes.

L'équilibre est tout

« Nous voulions comprendre comment ce processus pourrait interférer avec des fonctions physiologiques importantes associées au vieillissement. C. elegansLe transfert d’ARN entre cellules implique ce que l’on appelle des gènes défectueux par interférence ARN (SID). [responsible for different stages in RNA absorption and export]. Nous avons observé que le modèle d'expression des gènes associé à cette voie dans des tissus spécifiques changeait au cours du vieillissement. ARN messager qui code pour la protéine SID-1 [fundamental to cellular uptake of RNA] »Par exemple, cela a augmenté dans certains tissus et diminué dans d'autres », a déclaré Morey.

Pour en savoir plus sur le rôle de l’ARN dans la signalisation tissulaire, les chercheurs ont mené des expériences dans lesquelles ils ont manipulé l’expression de la protéine SID-1 dans des lignées tissulaires spécifiques. C. elegansComme les cellules nerveuses, les intestins et les muscles, afin de modifier leur fonction.

« Nous avons constaté que les mutants sans fonction SID-1 sont aussi sains que les vers de type sauvage, tandis que la surexpression de SID-1 dans l'intestin, les muscles ou les neurones réduit la durée de vie des vers respectifs. Nous avons également constaté qu'une durée de vie réduite est associée avec surexpression de SID-1 dans les cellules intestinales, musculaires ou nerveuses.Dans l'expression d'autres protéines dans la voie de transport de l'ARN, telles que SID-2 et SID-5.

Une dérégulation peut être à l’origine de la distribution de l’ARN dans les tissus. « Pour déréguler la distribution de l'ARN chez les vers, nous avons augmenté l'expression de SID-1 dans des tissus spécifiques [gut, muscles, and neurons] Il a été constaté que le diriger vers un organe spécifique entraînait une diminution de la durée de vie.

« Nous avons également montré que ce défaut dans le transfert d’ARN entraînait une perte de fonction dans la voie de production des microARN. » [small pieces of non-coding RNA with a regulatory function]. Tout se passe comme si le plus grand nombre d’ARN transférés dans ces tissus créait une sorte de compétition dans laquelle la production de microARN était perdante. Des recherches antérieures avaient déjà montré que la perte de fonction dans la production de microARN entraînait une diminution de la durée de vie.

Le groupe UNICAMP a également étudié le transfert d'ARN exogène (entre le milieu extérieur et l'organisme). Comme dans les expériences précédentes, la diminution de la durée de vie est associée à la surexpression de SID-2, qui intervient dans l’absorption de l’ARN depuis l’intestin, et à la surproduction d’ARN par les bactéries dont se nourrissent les vers et qui finissent dans les micro-organismes intestinaux.

« Nous pensons que les vers peuvent utiliser l'ARN exogène pour surveiller les micro-organismes dans l'environnement, mais des effets négatifs peuvent survenir lorsque leurs tissus en absorbent des quantités excessives », a déclaré Morey. « Lorsque nous avons forcé les bactéries en laboratoire à exprimer plus d'ARNdb, la durée de vie des vers a diminué. Un transfert excessif d'ARN interfère avec l'homéostasie et la production d'ARN endogène, ce qui accélère le processus de vieillissement. »

Référence : « La surexpression spécifique aux tissus des composants d'interférence systémique de l'ARN limite la durée de vie chez C. elegans » par Henrique Camara, Mehmet Dinçer Inan, Karls A. Vergani-Junior, Silas Pinto, Thiago L. Knittel, Willian G. Salgueiro, Guilherme Tonon- da Silva, Juliana Ramirez, Diogo de Moraes, Dessie L. Braga, Evandro A. D'Souza et Marcelo A. Mori, le 18 novembre 2023, Le gène.
est ce que je: 10.1016/j.gene.2023.148014

L'étude a été financée par la Fondation de recherche de Sao Paulo.