Utiliser un supercalculateur pour comprendre la transmission synaptique

Sommaire: Les chercheurs présentent des simulations dynamiques moléculaires complètes de la fusion des vésicules synaptiques.

la source: Centre de calcul avancé du Texas

Réfléchissons un instant à la pensée, plus précisément à la physique des neurones dans le cerveau.

Ce sujet a toujours été un sujet d’intérêt pour Jose Rizo Ray, MD, professeur de biophysique à l’Université du Texas Southwestern Medical Center.

Notre cerveau contient des milliards de neurones ou neurones, et chaque neurone a des milliers de connexions avec d’autres neurones. Les interactions calibrées de ces neurones sont ce dont sont faites les pensées, qu’il s’agisse du type explicite – un souvenir lointain qui fait surface – ou du type pris pour acquis – notre conscience périphérique de notre environnement lorsque nous nous déplaçons dans le monde.

« Le cerveau est un incroyable réseau de connexions », a déclaré Rizzo Ray. « Lorsqu’une cellule est excitée par des signaux électriques, la fusion des vésicules synaptiques se produit très rapidement. Les neurotransmetteurs sortent de la cellule et se lient aux récepteurs du côté synaptique. C’est le signal et ce processus est très rapide. »

La manière exacte dont ces signaux peuvent se produire si rapidement – moins de 60 microsecondes, soit un millionième de seconde – fait l’objet d’études approfondies. Il en va de même pour la dérégulation de ce processus dans les neurones, qui provoque une gamme de troubles neurologiques, de la maladie d’Alzheimer à la maladie de Parkinson.

Des décennies de recherche ont conduit à une compréhension globale des principaux acteurs protéiques et des grandes lignes de la fusion membranaire pour la transmission synaptique. Bernard Katz a reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1970 en partie pour avoir démontré que la transmission synaptique chimique consiste en une vésicule synaptique remplie d’un neurotransmetteur qui fusionne avec la membrane plasmique au niveau des terminaisons nerveuses et libère son contenu dans la cellule post-synaptique correspondante.

Thomas Sudhoff, un collaborateur de longue date de Rizzo Ray, a remporté le prix Nobel de médecine en 2013 pour ses études sur la machine qui médie la libération de neurotransmetteurs (beaucoup avec Rizzo Ray comme co-auteur).

Mais Rizo-Rey dit que son objectif est de comprendre plus en détail la physique spécifique de la façon dont l’activation de la pensée se produit. « Si je pouvais comprendre cela, gagner le prix Nobel ne serait qu’une petite récompense », a-t-il déclaré.

Récemment, en utilisant le supercalculateur Frontera du Texas Advanced Computing Center (TACC), l’un des systèmes les plus puissants au monde, Rizo-Rey a exploré ce processus, créant un modèle de plusieurs millions d’atomes de protéines, de membranes et de leur environnement, et les mettre en mouvement virtuellement pour voir ce qui se passe. , un processus connu sous le nom de dynamique moléculaire.

L’écriture eVie En juin 2022, Rizo-Rey et ses collaborateurs ont présenté une simulation de dynamique moléculaire entièrement atomique de la fusion des vésicules synaptiques, donnant un aperçu de l’état initial. La recherche montre un système dans lequel plusieurs protéines spécialisées sont « à ressort », n’attendant que la délivrance d’ions calcium pour stimuler la fusion.

« Il est prêt à être libéré, mais il ne l’est pas », a-t-il expliqué. « Pourquoi pas? Il attend le signal du calcium. La neurotransmission consiste à contrôler la fusion. Vous voulez que le système soit prêt pour la fusion, donc quand le calcium entre, cela peut se produire très rapidement, mais il n’a pas encore fusionné. « 

L’étude marque un retour aux méthodes de calcul de Rizo-Rey, qui se souvient avoir utilisé le supercalculateur Cray original à l’Université du Texas à Austin au début des années 1990. Il a continué à utiliser principalement des méthodes expérimentales telles que la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire au cours des trois dernières décennies pour étudier la biophysique du cerveau.

« Les superordinateurs n’étaient pas assez puissants pour résoudre ce problème de transmission dans le cerveau. J’ai donc utilisé d’autres méthodes pendant longtemps. » « Cependant, avec Frontera, je peux modéliser 6 millions d’atomes et vraiment avoir une image de ce qui se passe avec ce système. »

La simulation de Rizzo Ray ne couvre que quelques microsecondes du processus de fusion, mais son hypothèse est que le processus de fusion devrait se produire à ce moment-là. « Si je voyais comment ça a commencé, la graisse commençait à se mélanger, je commanderais 5 millions d’heures [the maximum time available] sur Frontera », pour capturer un instantané des protéines à ressort et du processus graduel par lequel se produisent la fusion et la translocation.

Rizzo Ray dit que la quantité de calcul qui peut être exploitée aujourd’hui est incroyable. « Nous avons un système de superordinateur ici au centre médical du sud-ouest de l’Université du Texas. Je peux utiliser jusqu’à 16 nœuds. » « Ce que j’ai fait à Frontera, au lieu de quelques mois, aurait pris 10 ans. »

Rizzo Ray dit qu’investir dans la recherche fondamentale – et dans les systèmes informatiques qui soutiennent ce type de recherche – est fondamental pour la santé et le bien-être de notre nation.

Ce pays a connu beaucoup de succès grâce à la recherche fondamentale. La traduction est importante, mais si vous n’avez pas les sciences de base, vous n’avez rien à traduire. »

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À propos de cette actualité de la recherche en neurosciences computationnelles

auteur: Aaron Dubru
la source: Centre de calcul avancé du Texas
Contact: Aaron Dubrow – Centre de calcul avancé du Texas
image: Photo créditée à Jose Rizo-Rey, UT Southwestern Medical Center

recherche originale : libre accès.
« Simulation de la dynamique moléculaire de tous les atomes des complexes Synaptotagmin-SNARE qui lient une vésicule lipidique plate et une bicouche.Par Josep Rizzo et al. eVie

Sommaire

Simulation de la dynamique moléculaire de tous les atomes des complexes Synaptotagmin-SNARE qui lient une vésicule lipidique plate et une bicouche.

Les vésicules synaptiques sont prêtes à libérer un neurotransmetteur rapide sur Ca²⁺– Se lie à Synaptotagmin-1. Ce cas implique probablement des complexes trans-SNARE entre la vésicule et les membranes plasmiques liées à la synaptotagmine-1 et aux composés.

Cependant, la nature de cet état et les étapes menant à la fusion membranaire ne sont pas claires, en partie à cause de la difficulté d’étudier expérimentalement ce processus dynamique.

Pour éclairer ces questions, nous avons effectué des simulations de dynamique moléculaire tout atomique pour des systèmes contenant des complexes via des SNARE entre deux couches planes ou une vésicule et une bicouche plane avec ou sans fragments de Synaptotagmine-1 et/ou complexe 1.

Nos résultats doivent être interprétés avec prudence en raison des temps de simulation limités et de l’absence de composants clés, mais nous suggérons des caractéristiques mécanistes qui peuvent contrôler la libération et aider à visualiser les états potentiels du complexe synaptotagmine-1-SNARE-complexine-1 prêt à l’emploi.

Les simulations indiquent que les SNARE seuls induisent la formation d’interfaces de contact membranaires étendues qui peuvent fusionner lentement, et que l’état initial contient de grands assemblages moléculaires de complexes cross-SNARE liés à Synaptotagmin-1 C₂B et la complexine-1 dans une configuration à ressort empêchent la fusion prématurée de la membrane et la formation d’interfaces étendues, mais maintiennent le système prêt pour une incorporation rapide à Ca²⁺ couler.